In our continuing coverage of our FINSysB film stars, today Dr. Francesco Citiulo. He is working at the Hans-Knoell-Institute in Jena, Germany in Prof. Hube's group. He is trying to understand how Candida albicans aquires zinc in the host where it is kept scarce.
Characterization of molecular mechanism used by fungal pathogens to uptake Zinc from host cells during the infection
Fungal pathogens are a significant cause of morbidity and mortality and resistance to current antifungals limits the effectiveness of treatment. Targeting the access of the fungus to host nutrients represents an exciting new area of therapeutic development. A variety of metals are important for pathogenic fungi to grow and to establish an infection. For example, iron is known to be sequestered by the host to prevent the growth of pathogens in a process known as nutritional immunity. However, Candida albicans is able to acquire host iron, and the molecular mechanisms underlying this have begun to be unraveled.
Zinc is an important metal for both the host and any invading pathogen. Recently, it has been shown that the natural antimicrobial peptide, calprotectin, is highly expressed in the human body in response to infection and chelates zinc. This points to the possibility of an important role of host zinc for the pathogen to establish an infection.
Using C. albicans as a model, our aim is to characterize the molecular mechanisms that pathogenic fungi use to acquire zinc from the host. By an in silico analysis on the C. albicans secretome we identified multiple Zn binding domains in 35 kD secreted protein , this protein is interestingly highly conserved throughout the fungal kingdom. Using a deletion strain for this protein and other molecular tools, including a gene reporter we have already shown that zinc is important for C. albicans growth and that the 35 kD secreted protein plays a pivotal role in host cell damage via Zn-acquisition.
Therefore, we have begun to uncover the molecular mechanism by which C. albicans acquires Zn from host cells. The future goal will be to fully characterize the molecular bases of the mechanism that C. albicans uses to sequester Zn, useful for growth, from the host. The knowledge obtained from these studies will lay the foundation for the future creation of peptides that could inhibit Zn uptake from the host by pathogenic fungi restricting their ability to establish an infection.
Caratterizzazione dei meccanismi molecolari usati dai funghi patogeni per catturare Zinco dall’ospite durante il processo d’infezione.
I funghi patogeni sono una significativa causa di malattia e mortalità, la resistenza che essi sviluppano agli antifungini limita l’efficacia dei trattamenti odiernamente usati per eradicarne l’infezione. Un’interessante area di ricerca sullo sviluppo di nuove terapie per le infezioni fungine è basata sulla creazione di molecole che impediscono al fungo l’acquisizione di nutrienti dall’ospite. L´accesso ai metalli dell’ospite da parte del fungo è, infatti, uno step molto importante per il processo d’infezione; per esempio il ferro è sequestrato dall’ospite per prevenire la crescita del patogeno, in un processo conosciuto come immunità nutrizionale. Candida albicans ha sviluppato meccanismi per circonvenire questo processo e acquisire ferro dall’ospite; le basi molecolari di questo meccanismo sono in corso di studio.
Lo zinco è un metallo importante sia per l’ospite sia per il patogeno. Recentemente è stato dimostrato che la calprotettina, un peptide a funzione antibiotica prodotto dall’uomo, è altamente espressa durante un infezione microbica o fungina ed essa sequestra lo zinco. Questo mette in evidenza la possibilità che l’accesso allo zinco dell’ospite da parte del patogeno giochi un ruolo chiave nell’infezione.
Usando C. albicans come organismo modello, il nostro scopo è quello di caratterizzare i meccanismi molecolari che i funghi patogeni usano per acquisire lo zinco dall’ospite. Mediante un’analisi in silico del secretoma di C. albicans abbiamo identificato una proteina di 35kD, con omologhi in altri funghi patogeni, che contiene multipli siti di legame per lo zinco. Usando un ceppo di C. albicans deleto per questa proteina e altri tool molecolari incluso un gene reporter, abbiamo dimostrato che lo zinco è essenziale per la crescita di C. albicans e che la proteina 35kD ha un ruolo chiave nel processo d’infezione, rendendo lo zinco dell’ospite accessibile al fungo.
Il nostro futuro goal è quello di caratterizzare le basi molecolari di questo meccanismo che permette a C. albicans di sequestrare lo zinco dell’ospite. Le conoscenze derivanti da questo studio saranno le basi per la sperimentazione di nuovi composti che consentiranno di bloccare l’accesso di varie specie di funghi patogeni allo zinco dell’ospite limitando così la loro capacità di creare un infezione.
No comments:
Post a Comment